Continuare a succesului Destroy All Humans, al doilea episod duce acţiunea SF neobişnuită într-un anii '60, cu noi aventuri şi un gameplay open-world. Pe fundalul "iubirii libere", al războiului rece şi al altor elemente specifice ale erei, DAH 2 duce jucătorii în jurul lumii cu un arsenal îmbunătăţit de arme şi abilităţi mentale, pentru a se lupta cu o varietate de duşmani, de la agenţi secreţi la creaturi gigantice, la forţe sovietice şi luptători extratereştrii.
Destroy All Humans oferă aventura dintr-o perspectivă ne convenţională – jucătorii iau rolul extratereştrilor ce se luptă cu cel mai de temut inamic din galaxie – umanitatea. Pentru asta, jucătorii au libertatea de a distruge totul în calea lor, şi de a manipula toate obiectele. Poţi chiar coopera cu alţi jucători în mod split screen. Armele vechi sunt îmbunătăţite, iar arsenalul este completat de noutăţi precum Meteor Strike, Disclocator şi Gastro Gun, precum şi alte arme ascunse pe care trebuie să le descoperi.